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PI3k-AKT-mTOR信号通路相关抗体及研究

PI3K/AKT/mTOR通路在细胞增值、代谢中具有重要作用,同时也是肿瘤研究中一条非常重要的信号通路,PI3K基因在许多肿瘤中突变频率都很高,其异常激活与恶性肿瘤的发生发展十分密切,并在肿瘤细胞增殖、迁移及代谢过程中扮演着重要作用。那么这个通路基因突变后会对细胞代谢产生什么样的影响?如何导致肿瘤的发生和发展?用小分子抑制剂或者营养剥夺的方式能否达到肿瘤治疗效果?是否细胞更依赖这种代谢形式,从而促进器官的形成?
 
图1.PI3K-Akt-mTOR信号通路
 
首先来了解一下这条通路,作为该通路的主要成员,PI3K是一种磷脂酰肌醇激酶且具有丝氨酸/苏氨酸激酶活性;根据结构和底物特异性不同PI3K分为Ι型、Ⅱ型和Ⅲ型,其中与肿瘤关系最为密切的是Ι型,也是目前研究最为广泛的类型;Ι型PI3K主要由调节亚基P85和催化亚基P110组成,其中催化亚基有4种,即P110α、β、δ、γ,分别由不同的基因控制;Akt是蛋白激酶B,在哺乳动物中有Akt1、Akt2和Akt3三个亚型;mTOR雷帕霉素靶蛋白可以促进细胞周期蛋白(cyclin D1)与细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)的结合,cyclin D1高表达可促进G1/S期转变,加速肿瘤发展此外,mTOR还参与调控生物大分子如蛋白质、核苷酸、脂质等的合成过程,为肿瘤细胞生长提供了必要的物质基础。

 

ATK位于中间crosstalk调节起到重要作用,一方面可以使mTOR磷酸化进而促进细胞周期蛋白(cyclin D1),同时Akt增加细胞周期促进因子(c-myc)的转录,并抑制GSK3β激酶活性,维持cyclin D1水平;另外Akt可使P27磷酸化而起负调控作用,促进细胞周期、细胞增殖和分化;AKT激活后也可能直接抑制p21,释放PCNA、解除p21对细胞周期蛋白激酶复合物(cyclinD1-CDK4-CDK6)形成的抑制作用,促进G1/S期转变;
 

 

PI3K/Akt/mTor信号通路的特点

 

相关研究

1. PI3K/AKT/mTOR 信号通路介导 IL-22下游的人Paneth细胞分化(人肠类器官模型)
 
2022年9月《Cell Stem Cell》发表了一篇《Optimized human intestinal organoid model reveals interleukin-22-dependency of paneth cell formation》文章揭示了IL22-mTOR信号转导对人类潘氏细胞分化机制。为了研究 IL-22诱导的 Paneth 细胞分化的机制,通过小分子抑制剂检测了 IL-22下游信号传导途径 PI3K/AKT/哺乳动物雷帕霉素靶标(mTOR)。在用成熟培养基(+ IL-22)培养的类器官中,与未处理的类器官相比,通过 BP-1-102阻断剂作用于STAT3对 DEFA5阳性 Paneth 细胞的比例没有影响。相反,PI3K (LY294002)或 AKT(MK-2206)的抑制剂显著降低了 Paneth 细胞的频率。mTOR 的抑制几乎完全阻断了 IL-22诱导的潘氏细胞分化(如图A,B)。
 
图A.不同处理的成熟培养基培养类器官的培养7天的图像(比例尺500毫米),治疗包括IL-22 (2 ng/mL)的存在(+)或缺乏(-)。小分子BP-1-102 (5 mM), LY294002 (1 mM), MK-2206 (100 nM)和雷帕霉素(100 nM)与IL-22 (2 ng/mL)联合加入类器官。
图B.采用DEFA5-IRES-DsRed检测成熟培养基培养的类器官进行不同处理7天的结果,通过FACS分析确定Paneth细胞的比例。来源于文献[1]
 
进一步在四种不同条件下对成熟培养基培养的类器官进行定量蛋白质组分析:-IL-22,+ IL-22,+ IL-22与 STAT3抑制剂(BP-1-102)和 + IL-22与 mTOR 抑制剂(雷帕霉素)。这些数据在蛋白质组水平提供了 mTOR 介导 IL-22下游的 Paneth 细胞分化的进一步证据。(如图C)IL-22上调几种 Paneth 细胞蛋白,包括DEFA5,REG3A, ITLN2和DEFA6。这些蛋白质的增加在抑制 mTOR(而不是 STAT3)时受损(图片C)。PI3K-AKT介导的IL-22信号通路调节人Paneth细胞分化的原理图。靶向不同信号成分的小分子抑制剂被亮成红色(图片D)。
 
图C.IL-22治疗3天后基因上调水平的热图图示
图D.IL-22信号通路调节人Paneth细胞分化的原理图。来源于文献[1]
 
2、使用PI3K/Akt/mTOR通路相关抑制剂治疗改善112net永利|中国有限公司的病情研究;
2019冠状病毒病(112net永利|中国有限公司)已成为对全球卫生的严重威胁。而雷帕霉素的的失调在112net永利|中国有限公司患者中观察到的(PI3K/Akt/mTOR)细胞信号通路引起了关注,目前体外和体内的数据一致支持PI3K/Akt/mTOR通路在112net永利|中国有限公司中的作用,建议可使用这一途径的特异性抑制剂来治疗疾病。通过降低过度炎症反应的联合机制,细胞和抗病毒效果,可以改善112net永利|中国有限公司的病状。
 

图2:(PI3K/Akt/mTOR)抑制剂在冠状病毒2019 (112net永利|中国有限公司)中的潜在保护作用。Ace2缩写:血管紧张素转化酶2;SARS-CoV-2缩写严重急性呼吸综合征冠状病毒2。图片来源文献[2]

 
 
3、PI3K/Akt信号通路是T1D有希望的治疗靶点或将发展成为治疗1型糖尿病的一种新兴的疗法;

 

20221月的一篇综述将探讨通过调节PI3K/Akt信号通路作为一种新的治疗策略增强β细胞功能和存活能力。

 

1型糖尿病(T1D)是一种由破坏引起的自身免疫性疾病胰腺内产生胰岛素的β细胞。胰岛移植代表一种疗法;然而,在胰岛制备和移植后,大量的β细胞死亡发生。因此,预防和T1D的治愈依赖于β细胞功能的保留和β细胞的作用预防β细胞死亡。磷酸肌醇3激酶(PI3K)/Akt信号通路是T1D有希望的治疗靶点,因为它明显对细胞存活、增殖和代谢的影响。越来越多的病例大量证据表明,PI3K/Akt信号是决定β细胞数量和功能的关键因素。有效刺激PI3K/Akt在β细胞中增强功能和防止死亡的途径,因此,将指导生物制剂的设计目的是针对PI3K/Akt通路预防/改善T1D和T2D现在被广泛认为是一种以β细胞功能障碍和死亡为特征的炎症疾病。
 

 

如图3所示在T1D中,自反应性淋巴细胞和促炎性细胞因子(如IL1β、TNF和IFNγ)驱动β细胞破坏。在T2D中,β-细胞发生代偿性扩张胰岛素分泌增加以应对高脂血症和组织中的胰岛素抵抗,从而引起β细胞衰竭和死亡。在在这两种情况下,β细胞数量和胰岛素分泌都会减少。这种下降可以通过激活PI3K/Akt途径来抵消,它已被证明可以促进β细胞的增殖、存活和代谢。图片来源[3]

 

 

相关抑制剂

 
目前研究较为常用的PI3K抑制剂主要有:(1)PI3K抑制剂,如BYL719,选择性抑制PI3Kα;(2)Akt抑制剂,如Perifosine;(3)mTOR抑制剂,如雷帕霉素;(4)PI3K/mTOR双重抑制剂,如BEZ235,可将细胞周期阻滞于G1期,抑制肿瘤细胞的增殖;(5)泛PI3K抑制剂,如Wortmannin渥曼青霉素 ,主要作用于PI3Kα/δ/γ;
 

 

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文献引用

[1] Optimized human intestinal organoid model reveals interleukin-22-dependency of paneth cell formation Cell Stem Cell.2022 Sep 1;29(9): 1333-1345.e6.
[2] The PI3K/Akt/mTOR pathway: A potential pharmacological target in 112net永利|中国有限公司.Drug Discovery Today d Volume 27, Number 3 d March 2022.
Targeting the PI3K/Akt signaling pathway in pancreatic
[3] β-cells to enhance their survival and function: An emerging therapeutic strategy for type 1 diabetes.Received: 20 December 2021 Accepted: 11 January 2022 DOI:10.1111/1753-0407.13252

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