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造血帮手-集落刺激因子

集落刺激因子是一组体内外均可选择性刺激造血祖细胞增殖,分化形成某一谱系细胞集落的细胞因子,命名为集落刺激因子(CSF)。广义上,凡是刺激造血的细胞因子都可统称为CSF

 

一.集落刺激因子的分类

        造血细胞集落刺激因子(CSF)的研究进展迅速,已经发现了许多种CSF,它们都是糖蛋白,根据其对造血祖细胞克隆增殖的作用不同而命名。

 

表1:集落刺激因子的分类表

分类

细胞因子

受体

产生细胞

效应

多能集落刺激因子

multi-CSF,IL-3

IL-3R

活化的T细胞

刺激造血干细胞增殖,促进肥大细胞,嗜酸、嗜碱粒细胞增殖分化

粒细胞和巨噬细胞CSF

GM-CSF

GM-CSFR

活化的T细胞,巨噬细胞,纤维母细胞等

刺激粒细胞,巨噬细胞集落形成刺激粒细胞功能

粒细胞CSF

G-CSF

G-CSFR

纤维母细胞,骨髓基质细胞,膀胱癌细胞株等

刺激粒细胞集落,刺激粒细胞功能

巨噬细胞CSF

M-CSF

M-CSFR

巨噬细胞

刺激巨噬细胞集落、刺激粒细胞功能,降低血胆固醇

干细胞因子

SCF

SCFR

纤维母细胞,骨髓和胸腺基质细胞

刺激髓系、红系、巨核系及淋巴系造血祖细胞

红细胞生成素

EPO

EPOR

肾细胞

刺激红系造血祖细胞

血小板生成素

TPO

c-Mpl

平滑肌细胞,内皮细胞

刺激骨髓巨核细胞分化成熟为血小板

白血病抑制因子

LIF

LIFRβ,

gp130

基质细胞单核细胞

促进某些白血病细胞株的分化促进胚胎干(ES)细胞的增殖,抑制ES细胞的分化

 

二.集落刺激因子的作用

集落刺激因子能与造血干细胞表面的受体蛋白结合,激活细胞内信号通路,然后促进特定种类的血细胞(通常是白细胞,如中性粒细胞)的产生,以应对感染等。集落刺激因子在血液中循环,起到激素的作用,也会在局部分泌。

 

5.jpg

图1:集落刺激因子与细胞效应示意图

 

集落刺激因子对不同发育阶段的造血干细胞起促增殖分化的作用;此外,也作用于多种成熟的细胞,促进其功能具有多相性的作用。其作用依据分类简述如下:

 

1.多重集落刺激因子:

1981年Ihle等发现ConA刺激小鼠脾细胞的培养上清中含有一种因子,能提高裸鼠脾脏淋巴细胞成熟其标志物20-α-羟固醇氢酸阳性率,称为白细胞介素3(IL-3),因其功能可刺激多功能干细胞和多种祖细胞的增殖与分化,又称为多重集落刺激因子。

IL-3其生物活性为刺激皮肤上皮细胞、CD4-CD8-TCRαβ细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞的增殖,阻止肥大细胞发生程序性细胞死亡等。

 

2.粒细胞集落刺激因子:

粒细胞集落刺激因子(G-CSF)是一种糖蛋白,含有174个氨基酸,分子量约为20000。主要由内毒素、TNF-α和IFN-γ可活化单核细胞和巨噬细胞产生。人和小鼠G-CSF在氨基酸水平上有73%同源性,并具有相互交叉的生物学活性。

G-CSF主要作用于中性粒细胞系造血细胞的增殖、分化和活化。在体外刺激骨髓造血细胞的中性粒细胞前体,使之分化增殖形成成熟的粒细胞集落,又可提高中性粒细胞的吞噬能力,促进超氧化物的产生和碱性磷酸酶的合成。

 

3.巨噬细胞集落刺激因子:

巨噬细胞集落刺激因子为M-CSF,又称为集落刺激因子-1(CSF-1)。最初发现于血清、尿或其它体液中,能刺激骨髓造血细胞巨噬细胞集落的形成。

M-CSF生活功能与破骨细胞的分化与调节,单核细胞的增殖,分化及维持活性有重要作用。

 

4.粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子:

一种能刺激粒细胞和巨噬细胞形成集落的因子,称为粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子,又名集落刺激因子2(CSF2),是单体糖蛋白。不同于粒细胞集落刺激因子,它特别促进嗜中性粒细胞的增殖和成熟,GM-CSF影响更多的细胞类型,特别是巨噬细胞和嗜酸性粒细胞。

GM-CSF的生物活性有骨髓谱系细胞的骨髓产生和分化,肺泡巨噬细胞的发育,中性粒细胞的激活和血管生成等作用。

 

5.干细胞因子:

干细胞因子(SCF)又称为肥大细胞生长因子(MGF)。SCF在小鼠MGF基因位于第10号染色体Steel位点编码可称为Steel因子(SLF),因为是C-kit的配体,也称之造血生长因子KL。

SCF生物学作用可促进IL-3依赖的早期造血前体细胞的增殖和分化,促进黑素母细胞和肥大细胞增殖。

 

6.红细胞生成素:

红细胞生成素(EPO)也称促红细胞生成素,是一种刺激红细胞产生的内源性糖蛋白,是由肾小管周围间质细胞及肝脏分泌的类激素样物质,在红细胞分化成熟中具有重要调节作用。

EPO生物学功能为与各EPO-R受体结合,保护器官,除调节红细胞生成增加组织供养外,在抗凋亡,抗炎和促血管生成种又一定作用。

 

7.其他集落刺激因子

有在纤维母细胞,骨髓基质细胞生成的IL-7,可促进淋巴细胞的生长和分化,能刺激髓样前体细胞和巨核细胞产生集落形成单位和血小板。有Flt3 Ligand,一种早期造血生长因子,可刺激原始造血干细胞的增殖和分化。另外还涉及一些造血负向调控的细胞因子,如:转化生长因子-β(TGF-β),肿瘤坏死因子(TNF-α、TNF-β),干扰素和趋化因子等。

3.jpg

图片来源于文献:New agents in HSC mobilization
图2:骨髓微环境下造血干细胞与集落因子作用示意图

 

三.集落刺激因子应用前景

我国抗肿瘤药物市场以17%的速度发展,癌症发病率处于不断增上升趋势,我国已有20多家企业生产重组粒细胞集落刺激因子,其中重组人源G-CSF是被医药界公认为是基因工程药物中最具有使用价值的三个药品之一。由于生物工程技术的进步发展,各类集落刺激因子相关的药物与疾病的研究已经或是正在临床阶段,其所需的细胞因子重组产品发挥重要作用,以期在肿瘤,造血,白细胞等各机制下顺利进行治疗和研究的突破。

表2:集落刺激因子药品市场信息

时间

公司

药品信息

适应症

1991年

Amgen公司

Neupogen(G-CSF),FDA上市批准,后对粒细胞集落刺激因子进行聚乙二醇修饰,因疗效更佳于2002年FDA上市

自身骨髓移植,化疗导致的粒细胞减少症,AIDS等

1994年

日本株式

来格司亭(G-CSF)

1999年

齐鲁制药

瑞白(G-CSF),2015年长效优化新瑞白并NMPA批准上市

2001年

石药集团

津优力(G-CSF),2011年CFDA批准上市,2017年纳入国家医保

2018年

恒瑞医药

艾多(G-CSF),2018年5月NMPA批准上市

2018年

诺华肿瘤

艾曲泊帕乙醇胺片,中国上市非肽类口服血小板生成素受体激动剂(TPO-RA)

原发免疫性血小板减少症(ITP)

2019年

第一三共

FDA批准上市,CSF-1靶向药物

治疗身体机能严重受限且无法通过手术改善病情的症状性腱鞘巨细胞瘤成人患者

2020年

Kiniksa Pharmaceuticals

mavrilimumab为GM-CSFR单克隆抗体药物,该药GCA适应症于2020年9月获FDA孤儿药认证

用于GCA、类风湿性关节炎(RA)和因新冠病毒所引发的肺炎及炎症等适应症的治疗


        YEASEN高活性的集落刺激因子重组蛋白适用于细胞,肿瘤研究等领域,以期助力研究工作对机制研究和潜在临床价值的探索。产品在上市前均严格质检,以确保生物活性和批次间的一致性。

 

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